MEDICAL TRIBUNE

BIOSIMILARS – OD SNŮ K REALITĚ
Autorka: Zdenka Kolářová

Celkové snížení nákladů na zdravotní péči a větší dostupnost inovativní léčby, a to i pro pacienty v nízkém riziku či v časném stadiu onkologického onemocnění. To jsou hlavní důvody, které by podle řady odborníků měly přimět lékaře a nyní zejména onkology k používání biosimilárních léků. Právě biosimilars a jejich významu v současné medicíně se věnovalo sympozium „Biosimilars pro onkology: co vše potřebujete vědět?“, které se konalo v rámci zářijového kongresu ESMO (European Society for Medical Oncology) v Madridu. „Jen zevrubné porozumění a pochopení biosimilars pomůže onkologům praktikovat informovanou volbu terapie a zároveň maximalizovat možnost přístupu pacientů k jinak velmi nákladné onkologické biologické léčbě,“ uvedl prof. Fernando de Mora, Autonomus University of Barcelona. Přijetí biosimilars odbornou veřejností je ale stále rozpačité. Podle průzkumu Biosimilars Forum ještě loni na otázku „Věříte, že biosimilars budou bezpečná a vhodná pro léčbu u dosud neléčených i již léčených pacientů?“ byla odpověď lékařů stále jen 50 na 50. Jednou z příčin rozsáhlých polemik o zaměnitelnosti originálních biologik za biosimilars je obava ohledně jejich bezpečnosti, obzvláště imunogenicity. Jak se ale přítomní shodli, za téměř dvanáct let existence biosimilars nebyly vzneseny v EU žádné pochybnosti o rozdílné bezpečnosti mezi biosimilárními a originálními léky. „Nyní již ale víme, že výměna originálních léků za biosimilars neznamená zvýšenou imunogenicitu. Vzhledem ke srovnatelnosti těchto přípravků není důvod se domnívat, že by lidský imunitní systém reagoval jinak na biosimilární lék než na originální. Toto tvrzení potvrzují současné zkušenosti s biosimilárními léky, které jsou na trhu. Podle našich zkušeností je pro pacienty přechod z originálních léčiv na biosimilární a naopak považován za bezpečný. Na základě současných znalostí je nepravděpodobné a obtížně představitelné, že by dva srovnatelné produkty měly u pacientů po záměně různé bezpečnostní parametry a jiný účinek. Náš závěr tedy zní, že biosimilární léky schválené v EU jsou zaměnitelné,“ zdůraznil prof. de Mora. Předmětem sporů jsou i obavy ohledně extrapolace klinických dat získaných pro jednu hlavní indikaci na další indikace. Jak ale zdůraznila dr. Elena Wolff-Holz z německého Paul-Ehrlich Institute, extrapolace není nový koncept, jde o zavedený vědecký a regulační postup založený na osvědčených vědeckých principech. Je ale zřejmé, že v případě přetrvávajících pochybností bude třeba předložit další vazby a klinická data. Regulační orgány EU postupují opatrně, aby nedošlo k ohrožení bezpečnosti a zdraví pacientů, vysvětlení důvodů pro extrapolaci je garantováno CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) a prezentováno v EPAR (European Public Assessment Report). V současné době již s extrapolací existuje mnoho zkušeností z reálného života.

Biosimilars zvyšují možnosti biologické léčby

To, že biosimilars výrazně zlepšují přístup k biologické léčbě, bylo předvedeno na biosimilárním infliximabu, jehož používání znamenalo zlepšení dostupnosti léčby pro chronicky nemocné pacienty v Norsku o 48, procent a v Bulharsku dokonce o 163 procent. V případě biosimilárního filgrastimu se dostupnost onkologické biologické léčby zvýšila ve Velké Británii o 228 procent a ve Francii o 193 procent. „Mnoho z nejlépe prodávaných biologických léků v EU musí nebo již brzy bude muset soutěžit s biosimilars. Většina nejprodávanějších biologických léků je používána pro léčbu chronických stavů. To, zda tito pacienti budou moci být převedeni na léčbu biosimilárními léky, je velmi důležité jak pro ty, kteří zvažují cenu farmakoterapie, tak pro pacienty, pro něž by to znamenalo větší šanci na přístup k současné i budoucí biologické léčbě. Záměnu přípravků ale zatím řada lékařů považuje za kontroverzní, a i proto je důležité určit možná rizika této změny,“ zdůraznila dr. Wolff-Holz s tím, že všechna dosavadní data potvrzují, že kvalita, bezpečnost a účinnost biosimilars je srovnatelná s jejich originály. „Jediná léčba, která funguje, je taková, kterou si můžeme dovolit podat. Za našich současných nákladných mechanismů a vzhledem k drahé péči je používání cílené biologické terapie často nemožné, a tudíž se nedostává zdaleka všem, kteří ji potřebují, zvláště v onkologii. Může se tedy sen o dostupné onkologické péči stát skutečností?“ zeptal se v úvodu své přednášky onkolog dr. Paul Cornes, Comparative Outcomes Group, Bristol.

Vstup biosimilars do onkologické léčby

Onkologická onemocnění jsou celosvětově nejčastější příčinou úmrtí a jejich riziko se stále zvyšuje. Pozitivní je skutečnost, že roste počet pacientů, kteří nemoc přežívají. Například ve Velké Británii činí tento nárůst 19,4 procenta za dvacet let. Odhaduje se přitom, že právě nové léky mají na kontě 50–60procentní nárůst v přežívání od roku 1975. Do roku 1960 bylo na trhu pouze pět léků na onkologická onemocnění, od té doby se situace zásadně změnila (viz tabulku 1). V průběhu tohoto desetiletí by mohlo přibýt dalších více než sto léků. Jen v roce 2015 byly ve vývoji téměř dva tisíce onkologických léčiv. Nové možnosti cílené medicíny mění onkologickou péči. Ukazuje to i porovnání chemoterapie vs. cílená léčba, kdy se počet přežití zvýšil více než trojnásobně. Dr. Cornes je přesvědčen, že díky rostoucímu povědomí o riziku onkologických onemocnění a lepšímu přístupu k preventivní i léčebné péči bude moci být do roku 2050 eliminována většina úmrtí před dosažením vysokého věku. „Dnes je již karcinom prsu vnímán jako nejméně deset různých onemocnění, z nichž má každé jinou příčinu, jiný průběh, jiné potřeby a odlišnou léčbu. Objev z roku 2016 ukázal, že cílenou kombinovanou léčbou lapatinibem a trastuzumabem je možno zničit nádor za pouhých jedenáct dnů od diagnózy. Na pravidelném setkání ASCO v roce 2016 bylo řečeno, že genová cílená terapie je v léčbě onkologických onemocnění šestkrát účinnější. Může se tedy sen o dostupné onkologické péči stát realitou?“ ptá se dr. Cornes, podle kterého neexistují nové peníze, které by se do inovativní medicíny mohly investovat. Podle něj není onkologická péče dostupná pro většinu pacientů, mnoho plátců a téměř pro žádnou z vlád. Biologické léky mění více než jen onkologii, jde o účinnější léčbu, která nemá takovou toxicitu jako poslední generace léků založených na malých molekulách, a mění tak léčbu mnoha těžko léčitelných chorob, jako jsou např. svalová degenerace, roztroušená skleróza, osteoporóza, neplodnost, onemocnění srdce, astma, odmítnutí transplantátu, zánětlivé střevní choroby, psoriáza či artritida.

Biosimilars v onkologii – od studií ke klinické praxi

Dr. Antonio Llombart Cussac z Hospital Arnau Vilanova, Valencia, ve svém příspěvku připomněl, že biosimilars v onkologii byla dosud limitována na G-CSF a erytropoetin, který byl používán jen v paliativní péči. Ačkoli jsou v Evropě používána od roku 2008, neznamenala dosud problém pro praktiky, jelikož jejich předepisování se týká spíše nemocnic a je určeno lokálními, případně národními pravidly. „Do onkologie ale nyní přichází druhá generace biosimilars, která zahrnuje přední linii onkologických přípravků s dramatickým dopadem na kontrolu onemocnění a přežití – Rituxan, Avastin a Herceptin. Lékaři vyjadřují obavy ohledně účinnosti, ekvivalentnosti a extrapolace, ale zároveň si jsou vědomi toho, jaké nebezpečí skýtají rostoucí náklady v onkologické péči,“ uvedl dr. Cussac. Prvním biosimilárním lékem schváleným EMA k monoklonální protilátce cílené proti CD20 – rituximabu je CT-P10 (Truxima). Tento lék je užíván u dospělých k léčbě folikulárního lymfomu, non-Hodgkinova lymfomu, chronické lymfatické leukémie, pokročilé revmatoidní artritidy a granulomatózy s polyangiitidou. Podle stavu onemocnění je podáván buď samostatně, nebo spolu s chemoterapií nebo léky na zánětlivá onemocnění. Podle dr. Cussaca jsou profily jeho snášenlivosti, imunogenicity a bezpečnosti podobné originálnímu léku a přechod z původního rituximabu na CT-P10 nemá žádný vliv na účinnost a bezpečnost léčby. Data o CT-P10 prezentovaná na sympoziu vycházela z výsledků fáze III neinferioritní studie revmatoidní artritidy. Další biosimilární přípravek k rituximabu, označovaný jako GP2013, prezentoval dr. Cussac na základě studie fáze III u pokročilého folikulárního lymfomu (n = 629, ORR u GP2013 = 87,1 %, u rituximabu = 87,5 %; CR 14,8 % vs. 13,4 %; PR 72,3 % vs. 74,1 %). Fáze III studie první linie metastazujícího karcinomu prsu HER2+ (n = 475), porovnávající biosimilární lék CT-P6 s originálním trastuzumabem ukazuje dramatický vliv na přežití pacientů s časným i metastazujícím HER2+ karcinomem prsu.

Šance pro biosimilars v onkologii: ** klinické studie s nimi ukazují konzistentní výsledky, co se týče léčebného srovnání s originálními léky, ** onkologové mají dobré zkušenosti s dřívějšími biosimilárními léky, které jsou dobře začleněny do odborných doporučení, ** rostoucí počet nových látek s obrovským dopadem na zdraví pacientů, ** potřeba edukace – inovace se zdá přínosnější než konsolidované terapie, ** všichni chápou výhodu snížení nákladů, ** kredibilita mezi onkology a farmaceutickými společnostmi se zkušeností v onkologii.

Rizika pro biosimilars v onkologii: ** potřeba obrovského množství informací a soustavného vzdělávání, ** důležité je soustředit se na preklinické (analytické) aspekty, k čemuž je třeba důvěryhodných dat, ** velké klinické studie by měly být navrženy ve správném designu, ** onkologové (ESMO a národní společnosti) musejí být začleněni do diskusního procesu a přípravy odborných doporučení. Používáním biosimilárních léků by EU v příštích pěti letech ušetřila ve zdravotním systému 50–100 miliard eur. I to je jedním z hlavních důvodů, proč by měla být klíčová doporučení EU ohledně strategie používání biosimilárních léků rozšířena do co největší možné míry (viz tabulku 2). Podle dat prezentovaných dr. Cornesem bylo jen v Londýně díky používání biosimilárního filgrastimu (G-CSF) možno za poslední dva roky léčit pětkrát více pacientů než předtím a zároveň to znamenalo každoroční úsporu 3 milionů eur. Navíc biosimilární léky umožnily léčbu i pacientům s nižším rizikem v počáteční fázi onemocnění. Dalším příkladem je jižní část Švédska (populace 1,7 mil.), kde vzrostlo užití G-CSF pětinásobně, a přesto to znamenalo úsporu dvou milionů eur. Nezanedbatelný je dopad užívání biosimilars na pacienty, např. před jejich zavedením do praxe celá třetina žen užívajících chemoterapii založenou na docetaxelu trpěla neutropenickou horečkou, zatímco nyní má tyto problémy jen necelých sedm procent nemocných.

Shrnutí

Nižší cena a větší přístup pacientů k léčbě je jednoznačný závěr hovořící pro užívání biosimilars. Během více než desetiletého užívání těchto léků schválených EMA, které zohledňuje výsledky léčby téměř 700 milionů pacientodnů, nedošlo podle přednášejících k tomu, že by se ukázalo jiné riziko nebo neměly stejný účinek jako originální lék. Jsou také přesvědčeni, že bez biosimilars si většina zdravotních systémů nemůže dovolit dokonce ani biologickou monoterapii. Biosimilární léčba by se proto měla stát základem pro další možné pokračování inovativní zdravotní péče v Evropě. Další jednání o roli biosimilars v léčbě je proto podle odborníků nezbytné. Vypršení patentové ochrany významných biologických léčiv z kategorie monoklonálních protilátek a s tím související boom biosimilars představuje pro zdravotní systém na jedné straně vítanou příležitost, kdy se může díky očekávanému poklesu cen zvýšit dostupnost těchto léků pro pacienty, na druhou stranu stále ještě přináší nezodpovězené otázky, které si budou žádat opatrnost a pečlivé plánování s cílem zajistit především bezpečnost pacientů. Důležitým krokem i zde bude nejen znalost problematiky ze strany lékařů, ale i postupná edukace pacientů.

Inovace v onkologické léčbě

K pěti onkologickým lékům, které byly k dispozici v roce 1960, přibývaly postupně další. 60. léta 70. léta 80. léta 90. léta 2000 2010–2015 přibyly další léky + 2 + 18 + 14 + 24 + 23 + 43

Co by znamenaly úspory související se zavedením biosimilars Vysoké náklady Levnější biologika na biologika působí problémy by mohla vyřešit Výzva Výsledek Efektivní cílená léčba se pozdržuje až Efektivní léčba by mohla být zahájena na pozdější stadia nemoci již v dřívějších stadiích Léčba se šetří případy jen pro nejzávažnější K léčbě by mělo přístup více pacientů Inovativní terapie si nelze dovolit Biosimilars používání uvolní inovativních prostředky umožňující léků Rozpočty jsou v určitých neadekvátní oblastech léčby v Další oblastech, prostředky kde naplněny potřeby se mohou nejsou vytvořit dosud

MĚLI BYSTE VĚDĚT… K září 2017 se podle webových stránek EMA (European Medicine Agency) v EU používá 22 odlišných biosimilárních léků (celkem 36 produktů), které existují k jedenácti různým originálním biologikům.

K VĚCI… Biosimilars schválená a čekající na schválení v Evropě (ke květnu 2017): ** Rituximab – dva biosimilární přípravky byly schváleny EMA v roce 2017, tři další mají pozitivní odezvu z CHMP ** Trastuzumab – čtyři žádosti ** Bevacizumab – dvě žádosti ** Pegfilgrastim – dvě žádosti

Václav Tichý